七成上市罕见病药纳入基本医保 患者“用药难”问题依然严峻

　　作者： 吴斯旻

　　目前，在境内已上市的罕见病药品中，已有七成纳入国家医保目录。在近两年的医保谈判现场，高值罕见病用药的“灵魂砍价”事件也从未缺席。7月以来，随着新一轮“国谈”启动，第一财经了解到，已有一些罕见病上市新药开始筹备申报。

　　然而，受“50万不谈，30万不入”的准入限制，高值创新药通过大幅打折进入医保仍为个例。在业界人士看来，“灵魂砍价”对于行业生态也并非一定利好。与此同时，在“天价孤儿药”的光环下，更多的罕见病用药保障问题可能被掩盖。

　　浙江省医疗保障研究会副会长王平洋说，当年高值药诺西那生钠在进入医保后，仅一年时间，用了2.6倍的费用（销售额）使得10倍的患者使用了40倍的药品，实现了患者、企业、医保三方的共赢。这是一个非常好的例子，但只适用于价格相对比较便宜、患者人群相对比较大的药品。

　　拥有全球渠道优势的创新药企对于“降价换市场”的热情也有转冷迹象。一名罕见病行业资深企业界人士对第一财经表示，目前，《第一批罕见病目录》中仍有十余款高值药没被纳入基本医保，一些特效药明显不符合当前基本医保的准入门槛，在今年下半年地方医保待遇清单逐渐取消的背景下，一些没有进入“国谈”的药品面临退出中国市场，比如目前唯一用于治疗黏多糖贮积症IVa型的唯铭赞。此外，随着中国罕见病新药上市加快，对于在全球市场尚未取得足够盈利的国际药企而言，在华降价意愿只会越来越低。

　　对于更大比例的罕见病群体而言，烦恼的往往不是“天价药”，而是平价药是否能够获得充足和公平的保障。

　　“有的已纳入基本医保的药品并没有罕见病适应证，有的在失去‘国谈药’身份后，没法门诊报销，有的国产仿制药比进口原研药价格高出5~8倍，而进口药可能又面临国外囤积抬价、海关限制等因素。”北京蝴蝶结结节性硬化症罕见病关爱中心会长、中心主任刘金柱告诉记者。

　　第一财经记者近日从多名罕见病患者、药企人士、临床医生和医保专家处了解到，在罕见病群体“用不起药”“用不上药”的背后，既与高值药难以获得可持续性的支付保障以及谈判药进院难等问题有关，也缘于平价药超说明书使用、地区供应不均衡、门诊报销受阻等。

　　要想解决这些问题，前述各方人士有两点共识：一方面，需要完善罕见病保障的顶层设计，比如通过立法推动社会各方的资源倾斜；另一方面，需要通过多元创新的筹资和支付手段，保证药企获得稳定的利润回馈，让药品价格真正体现其真实价值。

　　“同病不同价”：超适应证用药难题待解

　　一项业界权威专家联合调研的结果显示，针对第一批罕见病目录内的102种罕见病，目前在中国上市并公开价格的药品有192种，其中不高于2万元/年的药品最多，有152种，高于100万元/年的仅8种。而从全球来看，根据沙利文今年发布的行业报告，目前仅有5%的罕见病存在有效的治疗方式。

　　换言之，对于更多罕见病患者和家庭而言，用药开支主要为对症治疗和平价特效药的长期使用。而对于这类群体，“患寡也患不均”是他们的主要用药困扰。

　　“患寡”即治疗药物十分有限，药企掌握价格的主导权，部分药品“有药开不出”；“患不均”则指“同病不同价”，即超适应证用药以及基本医保目录中的药物丧失国谈身份后，无法用医保和在门诊报销。

　　超适应证用药在罕见病领域有多常见？北京大学第一医院原副院长、中华医学会罕见病分会名誉主委丁洁近日在“2023年罕见病合作交流会”上援引前述业界权威专家联合调研说，在第一批罕见病目录里121种疾病、102类药品中，有接近40%的药物属于超说明书使用。这意味着有相当比例的“老药”在一线临床中证明了其对罕见病患者治疗的有效性，但种种原因之下，药品说明书并未显示相关适应证。

　　丁洁告诉记者，该现象导致医生即便可以依据专家共识、指南等规范性文件开药，也面临无法律保障、事后追责等风险，而患者则无法享受医保报销政策。

　　根据国家医保局2022年出台的“谈判药品续约规则”，部分新增适应证的创新药可以不用重新谈判，而是通过“简易续约”规则直接纳入医保。

　　近期2023年版“谈判药品续约规则”发布。其中明确，对未达8年的谈判药，连续协议期达到或超过4年的品种以简易方式续约或新增适应证触发降价的，降幅减半。

　　“我们看到政策上还是在鼓励创新，希望在今年谈判过程中见到更多有利于产业发展的结果。”中国医药创新促进会秘书长冯岚说。她回忆称，前几年的政策，在药品新增适应证谈判时降幅非常大，很多产品降幅超过50%，业内人将药品新增适应证进医保看作是产品的第二次医保准入，尤其在罕见病药品领域，产品的特殊性，使得资本、社会对于罕见病药物的未来充满了担忧。

　　但数据显示，截至目前，新适应证通过“简易续约”进入医保目录的，多为肿瘤类创新药。这也意味着，企业在罕见病领域依然缺少新增适应证的动力。

　　南开大学卫生经济与医疗保障研究中心主任朱铭来教授在接受第一财经采访时表示，如果在价格稳定的情况下，通过适应证扩大让药企的药品销量市场扩大、收入利润增大，企业是乐见其成的。所以各方博弈的焦点在于扩大适应证之后，药品定价如何变化，变化的幅度大概有多大。

　　“目前，国家医保局对于医保目录内药品在扩大适应证后价格的调整，都会经过科学论证。但在扩大适应证准入上，仍坚持相对谨慎、趋于严格的原则。”朱铭来说。

　　事实上，第一财经了解到，随着支付改革，如果已新增罕见病适应证，那么企业会考虑将其纳入医保，但关键堵点卡在了“新增”上。

　　前述企业界人士解释说，目前，国内新增适应证均需要重新开展三期临床。其中，如果是针对罕见病目录内的疾病，可以通过国际多中心临床或者上市后补临床，加速审批。但总体而言，企业在决策时难免会首先考虑：同样是新增适应证，为何要选取市场小的群体？退一步来说，即使选择了罕见病赛道，临床研究也困难重重。比如，符合要求的受试者招募存在困难；对于一些儿童类用药，国外认可，真实世界研究用以快速审批通过新增适应证，但国内真实世界研究仍处在起步阶段。

　　美国FDA临床原高级审评员、思路迪医药首席医学官肖申进一步对记者表示，中国罕见病患者基数大，加之罕见病在各个国家的发生率、发生机理等均不一定一样，对于新兴开展的多中心临床试验，跨国药企可能会同步在中国开展，如此一来，新增适应证能够实现境内外同步上市；但对于历史上中国患者没有参与或者参与比例不大、有关药品新增适应证的临床试验，企业可能出于政策吸引力不够、市场小、利润率不高等方面考虑，放弃来到中国市场，进而出现“国外注册但国内尚未注册相关适应证”的情况。

　　进口特效药的“可望而不可即”

　　基于第一批罕见病目录，目前在中国上市的罕见病药物（103个）已有七成进入基本医保（73个）。但在剩下三成药物中，一些高临床价值新药开始放弃医保甚至选择退出中国市场，其中部分药物国内或暂无仿制药可替代。同时，仍有逾90种全球上市的药物“境内无药”。

　　以百傲万里2010和2009年在境内上市的两款高值罕见病用药盐酸沙丙蝶呤片（产品名：科望）和依洛硫酸酯酶α（产品名：唯铭赞）为例，二者均未进入基本医保，前者涵盖罕见病目录种苯丙酮尿等三种适应证，年治疗费用约46万元，后者是治疗IVa型黏多糖贮积症的特效药，年治疗费用约36万元。

　　随着这两款药注册有效期将至，企业均已公开称“计划不再续约”。其中，科望的仿制药或于近期在国内上市，但唯铭赞却是目前全球唯一一款治疗该类患者的药物，如果该款药退出中国市场，患者家庭只能通过代购途径购买。业界普遍认为，企业这一决定或与地方医保待遇清单取消相关。

　　2019年7月，国家医保局发布《关于建立医疗保障待遇清单管理制度的意见（征求意见稿）》，规定地方原有15%医保目录乙类药品调整权收归中央，拥有3年过渡期。

　　前述两款药物此前均被纳入一些地方医保，但随着地方待遇清单取消，如果企业不愿意降价进入国家基本医保，动辄每年百万元的药物支出，可能让患者放弃已进入中国市场的“救命药”，进而导致企业实际市场需求“缩水”。

　　值得关注的是，随着近年来罕见病用药审查审批加速，药企对罕见病高值新药进入“国谈”的意愿却更小了。

　　“这并不难理解。”前述企业界人士进一步表示，对于国际药企研发的新药，如果在中国境内外同步上市，企业还没有回收生产研发成本，更担心中国定价影响到全球定价；而对于国内企业而言，投入回报周期更长。

　　那么，为何此前一些在国际市场已上市多年，或已取得盈利的罕见病药物，在进入中国市场后，同样“以价换量”的意愿不高呢？该企业界人士认为：“目前确诊患者人数极少，很难以价换量。企业还需要长期投入免费诊断、医患教育、患者援助，成本比常见病更高。”

　　没有打通的“最后一公里”

　　当罕见病药品进入基本医保后，如果地方医疗机构和医保定点药店的配置率低，患者会依然苦恼于“无药可用”。与此同时，由于罕见病用药的支付保障分布在大病、特药、门统、救助等多项政策中，且地方差异大，如果某地的统筹保障程度不足，患者仍会陷入“用不起药”的境地。

　　一位天津肺动脉高压患者告诉记者，2020年进入国家医保目录的四种药包括波生坦、马昔腾坦、利奥西呱、司来帕格，但目前它们在天津均存在报销比例比较低（国谈药报销55%）且进院依然困难等问题。

　　“几家三甲医院都是两种药物进院，有的还是临采，患者经常遇到药房没有药的情况。病情较重的患者需要服用三联用药，一个医院不能满足患者拿药的剂量。”该名患者说，根据病情的轻重，当地患者每月的药费大约4000~10000元，经济压力很大。

　　因“灵魂砍价”而被公众所了解的SMA治疗药物诺西那生注射液也面临同样的进院难问题。根据华北理工大学附属人民医院会诊中心主任宋海调研，从全国来看，诺西那生钠注射液在地级市的进院率仅为43.5%，而且地区差异很大。

　　国谈药落地存在哪些困难？武汉大学全球健康研究中心研究员崔丹认为，这主要是因为“三医”不联动。至于所谓的“挂网滞后”“药事委员会开会的滞后”“药占比（药费占患者治疗总费用的比例）考核”“1500种配备数量限制”等，大部分是托词。

　　她举例说，比如药占比考核，医保和卫健两部门都说不考核了，但医院还是会牢牢抓住不放，在药品零加成和医保总控的背景下，药品费用会影响整个医疗机构的盈利。一家医疗机构如果预付总额为1亿元，因为药品没有利润，药占比越高意味着医院能够赢利的部分占预付总额比例越低。故而，医院管理者会希望减少高价格药品，将药占比控制在相对小的范围。崔丹说：“零加成降低了创新药进院动力，医保总控形成进院阻力。”

　　同时，按疾病诊断相关分组（DRG）/病种分值（DIP）的医保支付方式改革进一步加剧了“用量小、价格高，大部分带有国谈药身份”的罕见病药品进院阻力。

　　中国社科院经济所教授王震解释说，这是一种按照分组平均值支付的模式。如果罕见病治疗费用显著高于平均值，就成了高费率的病例了，对医院而言就意味着亏本，所以医院没有多大动力用高价药。即便DIP支付模式下，可以对超过15个病人的罕见病进行单独分组定价，但一个地区一类罕见病患者人数能否达到15个也是个问题。

　　虽然各地都有特病单议的限额，但不同地区限额有所差异。比如有的地区为总住院费用的1%，有的地方则为1‰。“当该地罕见病病例少也就罢了，如果罕见病患者多，一下花掉5倍、10倍怎么办？因为1万个病例只有5%的病例能够申请特病单议。”王震说。

　　另一个加剧“国谈”罕见病药品进院困境的原因则与NMPA准入和医保准入的时间间隔缩短有关。崔丹说，在前述背景下，罕见病药品价格高是确定的，但高价是否具有高临床价值还有待时间检验。因此如果进购大量的“国谈”罕见病创新药，对医疗机构而言存在绩效和临床价值的双重风险。

　　“双通道”是国家层面近年来为缓解罕见病药品入院难困境的一个重要措施，但实际落地情况却不尽如人意。

　　“首先，多地对定点医院的资质要求较高、数量要求不一；其次，缺少一些细节性的政策‘末梢’，而这些政策往往关乎药店收益。比如，一些罕见病药品需求少但必须长期低温保存，那么药店购置冷链设备、用电的成本如何去弥补？如此一来，药店的积极性显然不高。”丁洁对记者表示。

　　根据中国医药商业协会对全国2000余家药品连锁零售门店的监测数据，2017~2020年，这2000余家药店销售的第一批谈判药品销售额至多占同期医院渠道的不到4%。

　　难以开启的“第一公里”

　　目前，罕见病超过90%缺乏有效的药物治疗，不过这类群体中也有部分面临“用药难”问题——“同情用药”如何参与。多名罕见病患者告诉第一财经记者，同情用药可能是患者获得更好生存改善的一种途径或捷径，即便只是安慰剂并可能产生不良反应，也愿意为之一试。

　　冯岚对记者说，同情用药是罕见病领域今后很重要的政策，同时也是国家层面在不断完善的领域。从全球来看，将近一半同情用药的使用都是在罕见病领域，因为罕见病患者更需要同情用药。目前，北京协和医院以及一些临床机构也想方设法针对不同的罕见病病人，尝试通过同情用药的方式让患者有药可用。

　　不过，中国关于同情用药的法律制度还不是很健全。冯岚说，虽然我们有药品管理法，去年在“药品管理法实施条例（征求意见稿）”中也提到了同情用药，但这些管理制度只限于对申办方，只能由企业向CDE（国家药监局药品审评中心）发起申请，经CDE批准同意后，才可以给予患者同情用药。

　　“其实在很多国家同情用药的发起者来自临床医生，医生根据病人不同的需求和实际情况进行甄别。针对同情用药对象的规模，有时由医生自己发起同情用药申请，有时医生可以联合企业一起发起。”冯岚认为，要根据不同的情况、不同的人群和不同的紧迫程度来发起同情用药。

　　美国就是以临床医生为申请者开启同情用药的国家之一。肖申对记者介绍说，美国“同情用药”开展较早，其中有几个关键性标准，或对国内有借鉴意义。第一，同情用药不能商业化，患者招募只能通过临床医生而不能通过药企；第二，限制患者人数以及其他变量；第三，监管机构会事先对药物安全性做出评估。

　　然而，着色性干皮病关爱中心理事、一名患儿母亲张慧茜则对记者提出另一层担忧：目前，国内对于无药可医的罕见病，无论是疾病研究还是临床试验，抑或是药企和资本市场的关注度，都聚焦于罕见病目录内的疾病，这也意味着目录外的罕见病很难开启用药及治疗的“第一公里”。

　　丁洁也对第一财经称，2018年，第一批罕见病目录的推出是非常有意义的，因为那时候中国很多罕见病没有基础数据，现在积累了更多相关研究，目录所涵盖的疾病种类以及我国对于罕见病的定义均需要与时俱进地进行重新调整。同时，不应该将目录作为罕见病相关政策或者社会资源倾斜的唯一依据。

　　第一财经近日从中国罕见病联盟执行理事长李林康处获悉，第二批罕见病目录有关部门正在积极推进，该版目录仍将以“有药可医”的疾病种类为主。